中文摘要

研究背景

全球慢性肾脏病（Chronic kidney Disease，CKD）患者约6.74亿，中国成人患病率为8.2%，占全球总病例数12%，其中G3-G5期（中晚期）患者比例高达26.8%。当前临床主要采用药物治疗、肾脏替代疗法和营养支持在内的治疗方案，但在实际应用中仍面临诸多困境：疾病进展不可逆、合并代谢性疾病、电解质紊乱、治疗费用高昂以及患者依从性差等关键问题。营养管理是延缓CKD进展至终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）最具成本效益的核心手段，其优势包括延缓疾病进展、提高治疗依从性、改善生活质量并降低医疗负担，不仅能弥补临床治疗的局限性，更可成为延缓其进入ESRD的重要措施。

大量证据表明，CKD患者普遍存在蛋白质-能量营养不良和蛋白质-能量消耗，并伴随电解质失衡、肥胖、糖尿病及心血管疾病等共病。微量营养素缺乏进一步加剧了免疫功能障碍、神经损伤及肾性贫血等不良结局。营养干预通过改善代谢状态、延缓肾功能衰退，具有显著的临床价值。近年来膳食酸负荷（Dietary acid load，DAL）作为评估机体酸碱平衡的重要指标，与代谢综合征、慢性低度炎症、高血压及高尿酸血症等代谢紊乱密切相关，且与CKD的发生发展存在剂量-效应关系，其潜在机制可能涉及线粒体功能障碍、氧化应激及离子转运紊乱等。此外肠道微生态研究揭示CKD患者普遍存在肠道菌群失调，这种微生态失衡可能通过加剧系统性炎症反应和促进尿毒症毒素蓄积等途径加速疾病进展。

因此深入探讨DAL与CKD的关联机制，结合中国人群的饮食特点，开发精准营养干预策略，评估其对代谢及肠道菌群的影响，对于优化CKD管理、改善患者预后及临床护理实践具有重要意义。

研究目的

1. 依托中国健康与营养调查（CHNS-2009）数据库，量化DAL与CKD发病风险的相关性并揭示其剂量-反应关系及在年龄、性别、共病等亚组中的效应。

2. 通过系统梳理国内外指南和临床研究证据，组建多学科专家团队，采用专家会议法构建适合我国CKD人群的营养干预方案。

3. 采用移动健康技术（APP）开展为期4周的远程干预试验，通过标准化膳食评估工具和生物指标监测，全面评价干预方案对患者营养状况、代谢指标和生活质量的改善效果。

4. 采用非靶向代谢组学与宏基因组学技术，系统比较干预前后患者血浆与尿液代谢谱的动态变化及肠道菌群组成特征，整合多维数据解析其潜在调控网络。

研究方法

第一部分：中国人群膳食酸负荷与慢性肾脏病的关系

采用CHNS-2009横断面数据，通过连续3日24小时饮食回忆收集膳食摄入信息，量化蛋白质及钙、磷、钾、镁等矿物质的摄入量，计算食物在体内代谢后产生的酸碱效应，即采用潜在肾酸负荷（Potential Renal Acid Load，PRAL）和净内源性酸产量（Net Endogenous Acid Production，NEAP）两项指标评估DAL水平。采用CKD-EPI公式估算肾小球滤过率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR），eGFR < 60 ml/min/1.73 m²定义为CKD。数据分析：连续变量采用均值±标准差（Mean±SD）或中位数（P₂₅，P₇₅）表述；分类变量以频数（n）及构成比（%）表示。组间比较根据变量类型使用Student t检验、Fisher精确检验或χ²检验。进一步按性别、年龄及代谢相关指标（如腰围、BMI、合并症）分层进行亚组分析，探讨DAL对不同人群CKD风险的影响；并通过限制性立方样条（Restricted Cubic Spline，RCS）模型，揭示DAL与CKD风险之间可能存在的剂量-反应关系，最后评估DAL与宏量营养素（脂肪、碳水化合物、胆固醇）的交互作用。

第二部分：CKD患者营养干预方案的构建

采用循证医学方法构建CKD患者营养干预方案。依托“6S”证据金字塔模型，系统检索中英文共26个数据库及相关指南，全面收集CKD患者营养干预相关证据。由四名研究者独立进行文献筛选与质量评价，并根据JBI的FAME模型从可行性、适宜性、临床意义和有效性四方面整合证据。仅纳入JBI 2016版分级中A级和B级的推荐证据，对于存在分歧的部分，经专家讨论后达成一致。在方案制定过程中充分考虑患者的价值观和偏好，初步形成干预草案。随后组织13位多学科专家开展多轮会议修订，运用专家权威系数（Cr）评估专家意见的可靠性。选取5名CKD患者进行预试验，验证方案的临床适用性与可操作性。结合专家建议与预试验结果确定干预方案终稿，并开发为应用程序版本。

第三部分：移动APP辅助饮食干预在CKD中的应用及评价

采用前瞻性干预设计，于2024年10月至2025年2月在北京协和医院肾内科门诊及住院部选取50例符合纳入标准的CKD患者。通过电子病历系统采集人口学特征和临床基线数据，随后采用连续3天的24小时膳食回顾法、配合食物影像，并辅以膳食频率问卷（Food Frequency Questionnaire，FFQ）进行膳食记录，计算PRAL和NEAP以评估DAL变化，生活质量评估采用国际通用的肾脏病生活质量量表（KDQOL-SF）。通过自身前后对照设计，系统分析干预前后患者肾功能指标、电解质水平、膳食蛋白质摄入量、体成分、生活质量评分及健康行为依从性等核心参数的变化。数据分析：采用Shapiro-Wilk检验评估连续变量正态性，正态分布变量以均值±标准差表示，非正态分布以中位数（P₂₅，P₇₅）描述。组内比较采用配对t检验（正态）或Wilcoxon符号秩检验（非正态）。研究依从性和膳食满意度以均值±标准差表示，得分越高表明越好，使用R（v4.3.3）进行统计分析，双侧P<0.05为有统计学意义。

第四部分：低酸饮食干预CKD患者的代谢与肠道菌群的多组学研究

1. 对接受饮食干预的CKD患者，在干预前后共采集37例空腹静脉血和39例晨尿样本进行代谢组学分析。血液样本在正、负离子模式下进行非靶向检测，所得原始数据经归一化及质控样本验证，确保数据的稳定性与可靠性。差异代谢物筛选采用正交偏最小二乘判别分析（Orthogonal partial least squares-discriminant analysis，OPLS-DA），筛选标准包括：①变量投影重要性（Variable Importance in Projection，VIP）>1.0；②配对t检验P值经Benjamini-Hochberg法校正的错误发现率（False Discovery Rate，FDR），FDR < 0.05的代谢物；③变化倍数（Fold Change）≥1.5。通过MetaboAnalyst 5.0平台进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）和小分子通路数据库（Small Molecule Pathway Database，SMPDB）通路富集分析，采用超几何分布检验（P<0.05）评估显著性，应用Pearson相关分析或Spearman秩相关解析代谢物-临床指标互作网络。

2. 前瞻性收集36例完成饮食干预的CKD患者干预前后粪便样本，进行宏基因组学分析。测序采用Illumina NovaSeq 6000平台，原始数据经fastp质控，随后经组装、功能预测、物种注释。微生物群落多样性分析基于QIIME 2平台进行。α多样性通过Shannon指数及Simpson指数反映优势菌群比例，组间差异采用Kruskal-Wallis检验分析。进一步应用线性判别分析效应量（Linear Discriminant Analysis Effect Size，LEfSe）算法逐步筛选差异菌群：①采用Kruskal-Wallis检验初筛丰度差异显著的分类单元；②设定LDA score>2.0量化其对组间差异的贡献；③构建随机森林模型评估其分类效能，仅保留AUC>0.8的潜在标志物，通过构建系统发育分支图（Cladogram）可视化差异菌群的进化关系，并基于LDA效应量柱状图量化其分类贡献度。继而运用Pearson相关性分析构建菌群-代谢物互作网络，阐明饮食干预中肠道微生物通过代谢调控影响CKD病理进程的作用路径。

研究结果

第一部分：中国人群DAL与CKD的关系

1. 本研究共纳入7,749名研究对象，其中CKD患者895例（11.55%）。基线数据显示，相较于非CKD组，CKD组：平均年龄更高（67.9±10.8 vs. 47.9±13.9岁，P<0.001），高血压（31.28% vs. 10.68%）与糖尿病（7.15% vs. 2.22%）患病比例高，且NEAP水平明显增加（80 vs. 77 mEq/d，P<0.001）。经多变量校正logistic回归分析发现：PRAL未显示与CKD风险有意义的关联（P>0.05），而NEAP最高四分位组（Q4 vs. Q1）的CKD风险显著升高33%（OR=1.33，95%CI: 1.01～1.76）。限制性立方样条（RCS）分析进一步证实NEAP与CKD风险呈剂量-反应正相关（P<0.01），当NEAP>77.99 mEq/d时，OR值为2.3（95%CI:1.8～2.9），提示存在明确的临床阈值效应。

2. 亚组分析显示NEAP效应在不同人群中存在异质性：在女性（OR=1.39，P=0.048）、非糖尿病（OR=1.34，P=0.043）和非心脏病（OR=1.32，P=0.049）人群中，CKD风险显著升高。膳食成分分析表明，蛋白质摄入（每增加10 g/d，OR=1.16，95%CI: 1.06～1.27）和脂肪摄入（每增加100 g/d，OR=1.95，95%CI: 1.41～2.68）与CKD风险正相关，未发现DAL与主要营养素之间存在显著的交互效应（P>0.05）。

第二部分：CKD患者营养干预方案的构建

通过系统证据整合构建的CKD营养干预方案具有高级别循证依据（纳入24篇文献，证据等级均≥B级），将形成的最佳证据发送至13名专家进行审阅，并组织会议进行讨论修订。专家判断依据（Ca）均分为0.915，熟悉程度（Cs）均分为0.754，Cr均分为0.835，说明Cr程度较高，专家建议可信。最终方案包含6个维度、20个条目和29个具体内容，涵盖多学科团队协作、系统性营养筛查与评估、蛋白质与能量摄入管理、维生素与微量营养素摄入管理、电解质和酸碱平衡管理、生活方式及随访等核心要素。

第三部分：移动APP辅助饮食干预在CKD患者中的应用及评价

1. 本研究共纳入50例CKD患者，中位年龄48.5岁，男性占72%，城市居民占80%。基线特征分析显示，主要合并症为高血压（98%）和高尿酸血症（82%）。DAL评估指标中，PRAL平均值为-23.44±13.88 mEq/d，NEAP中位值为49.1 mEq/d。

2. 通过移动APP实施4周饮食干预后，CKD患者营养摄入显著优化：能量摄入减少21.8%（1797.8 vs. 1405.6 Kcal，P=0.016），蛋白质（74.8 vs. 51.4g，P<0.001）及脂肪（50.9 vs. 39.4g，P=0.005）摄入降低，NEAP下降10.3%（Δ=5.1mEq/d，P=0.025）。代谢指标同步改善：血钾降低4.3%（4.83 vs. 4.62mmol/L，P<0.001），血磷降低9.8%（1.27 vs. 1.15 mmol/L，P<0.001），24小时尿蛋白减少29.6%（1.72 vs. 1.21g，P<0.001）。体成分分析显示，体重减轻1.3%（70.43 vs. 69.48kg，P=0.002）伴随骨骼肌质量增加2.3%（22.38 vs. 22.9kg，P=0.002），握力提升4.9%（Δ=1.53 kg，P<0.001）。

3. 膳食干预后患者生活质量得到明显提升：肾脏病症状维度得分提高17.3%（78.4 vs. 92.0，P<0.001），心理健康维度改善18.5%（41.6 vs. 49.3，P<0.001）。临床可行性验证显示，饮食依从性（44.18±4.83分）与膳食满意度（56.38±5.76分）达中等偏上水平，营养指标（白蛋白42.2 vs. 42.0 g/L，P=0.14；血红蛋白125.98 vs. 126.20 g/L，P=0.92）保持稳定，无营养不良或贫血风险。

第四部分：低酸饮食干预CKD患者的代谢与肠道菌群的多组学研究

1. 血液代谢组学分析共筛选出25种显著差异代谢物，其中8种上调代谢物包括：氨基酸代谢相关的L-蛋氨酸（L-Methionine）、类固醇代谢物地塞米松21-吡啶甲酸酯（Dexamethasone 21-picolinate）、植物次生代谢物二氢玉米素苷（9,O-di(alpha-D-glucosyl)dihydrozeatin）及能量代谢分子1-甲酰基茚酮（1-formylindan-2-one）；17种代谢物显著下调，涵盖氨基酸代谢：γ-谷氨酰苏氨酸（γ-Glutamylthreonine）、丙氨酰-谷氨酰胺（Alanyl-glutamine）、三羧酸循环（TCA cycle）中间体3-异丙烯基戊二酸（3-Isopropenylglutaric acid）、脂肪酸β氧化产物（β-oxidation）、2-辛烯二酸（2-Octenedioic acid）、氧化应激相关分子（黄蝶呤 Xanthopterin）、3-甲基黄嘌呤（3-Methylxanthine）、植物源性代谢物（雷马苷C Lemairamin C）、橙花基鼠李糖苷（Neryl rhamnoside）及外源物质丙氧威（Propoxur），氨基甲酸酯类农药（carbamate pesticide）。代谢通路富集分析显示，膳食干预显著调控丙酮醛降解（Pyruvaldehyde Degradation）、葡萄糖-丙氨酸循环及尿素循环等通路。互作网络分析揭示L-蛋氨酸（L-Methionine）作为核心枢纽节点，与脂肪酸代谢节点Tetradehydrothyrotoxic acid（r=0.98，P<0.001）及丁炔酸（But-3-ynoic acid）强相关（r=0.82，P<0.001），形成“氨基酸-脂肪酸-激素”调控轴。膳食-肾功能关联分析表明，L-蛋氨酸水平与脂肪摄入呈负相关（r=-0.48，P=0.004），而3-甲基黄嘌呤（3-Methylxanthine）与磷摄入呈正相关（r=0.37，P=0.026），1-甲酰基茚酮与尿酸呈负相关（r=-0.36，P=0.03）。

2. 尿液代谢组学分析共鉴定出95种差异代谢物：其中30种代谢物呈现上调趋势，包括有机酸类代谢物3-(1-羟甲基-1-丙烯基)戊二酸（3-(1-Hydroxymethyl-1-propenyl)pentanedioic acid）、氨基酸衍生物4-胍基丁酸（4-Guanidinobutyric acid）以及植物源生物碱二氢呋喃培宁（Dihydroferuperine）；65种化合物下调，主要涉及脂肪酸类（如肉豆蔻酸Myristic acid）、甾体衍生物和外源性代谢产物（如对甲氧基苯乙胺p-Methoxyphenethylamine）。代谢通路富集分析显示，膳食干预显著影响以下代谢途径：药物代谢-细胞色素P450通路、糖酵解/糖异生以及甘油磷脂代谢通路。代谢互作网络分析揭示：壬二酸（Azelaic acid）与对甲氧基苯乙胺呈现显著正相关性（r=0.68，P<0.05），而纳曲吲哚（Naltrindole）与总脂肪、总胆固醇存在负相关关系（P<0.01）。跨组学整合分析表明，血液苯海拉明-N-葡萄糖醛酸苷（Diphenhydramine N-glucuronide）与尿液谷氨酰胺衍生物具有显著协同表达特征（r=0.72，P<0.001）。内源性代谢物3-(1-羟甲基)戊二酸与血代谢产物对甲酚胺（Para-Cresidine）存在显著的正向关联（r=0.60，P<0.05）。

3. 宏基因组测序分析揭示，在门分类水平上，拟杆菌门（Bacteroidota）的相对丰度显著增加（45.6% vs. 50.8%，P<0.05），而芽孢杆菌门（Bacillota）丰度相应降低（45.0% vs. 41.1%，P<0.05）。属水平分析显示，Veillonella丰度减少63%（P=0.008），同时产短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs） Parabacteroides和Phascolarctobacterium显著富集。功能标志物分析表明，干预后显著上调的菌群包含：黏膜屏障修复菌Parabacteroides distasonis（LDA=3.93，P=0.004）、膳食纤维降解菌Bacteroides ovatus（LDA=4.18，P=0.001）以及黄酮类代谢菌Flavonifractor plautii（LDA=3.66；P=0.021）；而炎症相关菌Gallintestinimicrobium propionicum（LDA=2.63，P=0.032）与蛋白胨发酵菌Synergistota bacterium（LDA=2.05，P=0.047）则呈现显著下调。跨组学关联分析发现，产丁酸菌Parabacteroides distasonis与24小时尿蛋白定量呈强正相关（r=0.66，P=0.002），Flavonifractor plautii与血清L-蛋氨酸（r=0.59，P=0.009）及植物代谢物Arctiopicrin（r=0.45，P=0.025）存在显著关联。

研究小结

1. 中国成年人群中NEAP与CKD风险存在显著剂量-反应关系，其中老年人群（≥60岁）、低腰围女性和无代谢综合征个体对DAL更为敏感。

2. 基于循证医学构建的CKD营养干预方案具有高度专业共识，其多维度指标体系为临床实践提供了标准化、个体化的营养管理框架。

3. 移动APP辅助的营养干预可有效优化CKD患者营养结构，改善蛋白质摄入、电解质平衡和酸碱状态，并提升生活质量评分，但对血脂代谢的调节作用有限。

4. 基于DAL的营养干预协同影响CKD患者。代谢组学分析显示，干预显著增强转硫途径活性（L-蛋氨酸水平升高）并抑制谷氨酰胺分解代谢（γ-谷氨酰苏氨酸水平降低），优化氮代谢效率。同时促进黄酮类和萜类等植物次生代谢物富集，发挥肾脏保护作用。肠道菌群分析表明，干预后促炎菌属丰度显著降低，而SCFAs产生菌显著增加，形成具有屏障修复、代谢调节和免疫平衡功能的益生菌网络。血-尿代谢组联合分析证实了“肠-肾轴”调控机制的存在，即菌群源性SCFAs与宿主蛋氨酸循环协同作用，共同改善线粒体功能和酸碱平衡，为CKD的营养治疗提供了基于“代谢-微生物组”双向调控的新策略。

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