研究背景：创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）是成人外伤致残的主要原因之一，严重影响患者的生活质量，目前尚无特效治疗方法。人脂肪间充质干细胞（human adipose-derived mesenchymal stem cells，hADSCs ）来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）在TBI治疗中展现出潜在的神经保护和再生修复作用。然而，由于其靶向性受限、半衰期短及有限的生物利用度等问题，限制了EVs 在临床上的应用。因此，如何优化EVs 的递送效率、增强其靶向性并延长其在损伤部位的滞留时间，是当前研究的重要方向。

研究目的：本研究旨在构建工程化细胞外囊泡（engineered extracellular vesicles，EEVs），以提高EVs 的靶向递送能力和生物利用度，并探讨其在TBI治疗中的作用及其潜在机制。

研究方法：本研究通过慢病毒转染hADSCs 并负载超小顺磁性纳米颗粒（ultra-small paramagnetic nanoparticles，USPNs），构建了具有增强miRNA表达及靶向递送能力的EEVs 。EEVs 经鼻腔给药，以磁靶向方式递送至TBI损伤部位，并通过调控NF-κB信号通路抑制神经炎症。通过TBI大鼠模型，评估EEVs 对神经功能恢复的影响，并利用人脑类器官模型验证其抑制神经炎症的作用。此外，采用实时荧光定量PCR、蛋白质印迹、免疫荧光等实验手段，分析EEVs 在抑制神经炎症、促进神经再生和增强神经可塑性方面的作用机制。

研究结果：与未修饰的EVs 相比，EEVs 在体内和体外实验中均表现出更优的神经保护和促再生作用。动物实验结果表明，EEVs 治疗可有效改善TBI后神经功能障碍，减少促炎细胞因子的表达，降低损伤灶周围小胶质细胞的激活，并促进神经元存活及突触可塑性。此外，EEVs 的磁靶向递送显著增强了其在损伤区域的富集，提高了治疗效果。在人脑类器官模型中，EEVs 能够显著抑制LPS诱导的神经炎症，进一步验证了其在TBI治疗中的潜力。

研究结论：本研究构建了一种基于磁靶向递送的工程化细胞外囊泡EEVs ，并证明其能够有效递送治疗性miRNA，调控NF-κB信号通路，抑制神经炎症，促进TBI后的神经功能恢复。EEVs 不仅在动物模型中展现出良好的治疗效果，在类器官模型中也进一步验证了其潜在的临床应用价值，有望成为治疗TBI及其他神经系统疾病的新思路和新方法。

Traumatic brain injury (TBI) is a major cause of adult disability. Human adipose-derived mesenchymal stem cell extracellular vesicles (hADSC-EVs) have shown promise in TBI treatment but are limited by poor targeting and low bioavailability. This study developed engineered EVs (EEVs) by transfecting hADSCs with lentivirus and incorporating ultra-small paramagnetic nanoparticles (USPNs) to enhance miRNA expression and magnetic targeting. EEVs were administered intranasally and guided to injury sites using an external magnetic field. In vivo rat TBI models and human brain organoids were used to assess therapeutic efficacy. EEVs significantly improved neurological function, suppressed neuroinflammation by modulating the NF-κB pathway, reduced microglial activation, and enhanced neurogenesis and synaptic plasticity. Magnetic targeting enhanced EEV accumulation at injury sites, improving treatment outcomes. In organoid models, EEVs reduced LPS-induced neuroinflammation, further validating their therapeutic potential. This magnetically guided EEV system represents a novel and effective strategy for TBI therapy.