摘 要 癌症是仅次于心血管疾病的人类死亡的第二大原因。作为一类重要的靶向抗肿瘤药物，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）目前已广泛应用于临床。其中4-氨基喹唑啉类化合物尤为引人注目，已有多个药物被美国FDA批准上市，更多的候选物处于临床或临床前研究阶段。尽管如此，如何进一步提高其选择性以及避免耐药性等仍是该领域今后研究的重点，而对这类药物的结构修饰则不失为一条更加现实的新药研发策略。 凡德他尼（Vandetanib）是第一个被FDA批准上市（2011年）的用于治疗甲状腺髓样癌的TKI（对其他实体瘤的研究目前处于I-III期临床阶段）。借鉴本课题组近年来在喹诺酮7-位取代基（含氮杂环）构建中的设计思想，本研究拟向凡德他尼7-位哌啶环中引入肟基，同时改变哌啶环与氧原子之间的碳链长度，设计合成一系列凡德他尼衍生物。期望能筛选出更具特点的抗肿瘤化合物，为相关研究打下基础。 另一方面，结核病（TB）[尤其是耐多药TB（MDR-TB) ]发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升,成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题，故尽快寻找和开发能有效控制与治疗TB（特别是MDR-TB）的新型药物迫在眉睫。 具有全新作用机制（靶点：DprE1酶）的苯并噻嗪酮类化合物近年来受到业内的广泛关注，其中PBTZ169（第二代抗TB候选物）即将进入临床I期。本研究将针对其中2-位上的哌嗪环进行结构修饰，通过扩环或缩环、氮环外化、肟化以及进一步氨基化等策略，设计合成一系列6-三氟甲基-8-硝基苯并噻嗪-4-酮类化合物。期望能发现一些值得深入研究和/或进一步结构改造的化合物，为今后本课题组的相关研究打下基础。 本论文研究工作分为以下两个部分： 一. 设计合成了20个全新结构的凡德他尼衍生物，并初步评价了其体外抗肿瘤活性。发现化合物I-2和I-13对A549的活性以及化合物I-10对KB的活性优于或相当于凡德他尼。目前正在评价和比较I-13（IC50: 0.26 μM）与凡德他尼（IC50: 1.60 μM）对A549的体内活性，结果值得期待。此部分研究内容投稿于《中国医药生物技术》（编号2016-0146，已接收）。 二. 设计合成了一系列结构新颖的苯并噻嗪-4-酮类化合物。体外活性测定结果表明，大多数目标物对包括MDR-MTB在内MTB具有优秀的广谱活性。进一步评价了水溶性最大的3个目标物（IIb1，IIb2，IIc1）的药代动力学性质，发现化合物IIc1的Cmax（5767 ng/mL）和AUC0-last（7579 ng•h/mL）分别是对照物PBTZ169的3.8倍和1.3倍，具有较好的成药性。目前正在评价和比较IIc1和PBTZ169多次给药时的急性毒性。相关研究结果已申请两项中国发明专利（CN201610093216.6，CN201610094025.1）。 通过以上研究工作，本论文共合成了90个化合物，其中未见文献报道的新化合50个（包括34个目标化合物）。新化合物的结构均经MS、1H NMR确证，部分目标化合物还经HRMS、13C NMR进一步确证。